Depuis plus de trente ans, l’utilisation de la nutrition parentérale s’est répandue en pédiatrie (Wilmore,Dudrick 1968). En même temps ont surgi ses complications et malgré les progrès réalisés dans la compréhension de celles-ci, l’hépatopathie reste la plus mal comprise et la plus redoutable surtout chez les plus jeunes.

Trois ans après le premier rapport (),fut relatée l’évolution dramatique d’un nourrisson de poids de naissance de 1000g ayant développé après 71 jours de nutrition parentérale, un ictère avec maladie cholestatique du foie d’évolution dramatique (Peden 1971 ) (cirrhose biliaire, nécrose hépatique avec prolifération ductulaire). Par la suite, de multiples rapports y ont fait écho.( ) Encore aujourd’hui, l’atteinte hépato-biliaire reste la plus menaçante des complications liées à la NP ( ).

Les biopsies décrites chez les prématurés et les nouveau-nés suggèrent une réponse inflammatoire et des lésions hépatocellulaires avec augmentation de la prolifération ductulaire. Du point de vue de l’anatomopathologiste, la cholestase initialement présente avec infiltrat mixte lymphocytaire et neutrophilique périportal et des thrombi dans les canalicules biliaires, est suivie par une prolifération néoductulaire d’où peut survenir une fibrose jusqu’au développement d’une cirrhose biliaire. Cette séquence n’est pas inhabituelle chez l’enfant recevant une alimentation parentérale prolongée. Des corrélations entre les données cliniques et histologiques hépatiques suggèrent la progression chronologique des lésions hépatiques avec la durée de la NP. La cholestase est une lésion élémentaire parmi d’autres décrites sous l’entité d’hépatopathie liée à la NP. Elle est d’apparition progressive et peut évoluer jusqu’à la fibrose voire cirrhose si les facteurs favorisants persistent ( ).

Elle était une cause de morbidité et de mortalité (par IH ou sepsis) chez les nouveau-nés et les enfants en NP prolongée ( ).si pas de possibilité de greffe. Les enfants en insuffisance hépatique sur hépatopathie liée à la NP seront des candidats potentiels à la TFG.

Il est vrai que la cholestase peut en dehors de l’usage de la NP, être associée à un phénomène septique, au petit poids de naissance, à la prématurité, à l’obstruction intestinale, à l’hémolyse, hémorragie interne, ischémie et infection bactérienne.

L’insuffisance hépatique se développe en finale de l ‘évolution cholestatique. Alors que la cholestase est la plupart du temps réversibles chez les nourrissons sevré de la NP, certains sont incapables de prendre un apport calorique journalier suffisant sans l’apport parentéral . Dans ces cas, quand le tube digestif n’est pas fonctionnel anatomique ou … ( GC) , l’usage de la NP au long cours reste associé, soit par inaccecibilité de l’accès veineux, soit par insuffisance hépatique, à des problèmes insolvables dont la seule solution peut être la transplantation intestinale ( ).

Souvent décrite sous l’angle de la cholestase, le diagnostic de l’hépatopathie repose le plus souvent sur des critères cliniques et biologiques, plus rarement sur des lésions histologiques ( ).

La prévalence de l’hépatopathie liée à la NP est d’évaluation difficile faute de documents histologiques. Prenant en compte la diagnostic de cholestase clinique et biologique, une prévalence de 7,4 à 33 % a été avancée selon les séries ( ).

Une série récente ( Kubota 2000) refait le point sur la TPNAC de 1971 à 1996 : l’incidence diminue avec le temps dans une population de nouveau-nés chirurgicaux ayant reçu plus de 2 semaines de TPN, et la mortalité associée aux complications de la TPN a diminué significativement mais reste ces 5 dernières années à 3%

1. Diagnostic

La cholestase associée à la nutrition parentérale est un diagnostic d’exclusion. Toutes les autres causes (virales, constitutionnelles, toxiques, médicamenteuses, obstacle mécanique, atrésie des voies biliaires, kyste du cholédoque et maladies métaboliques) doivent être exclues.

Elle se traduit généralement par l’apparition d’un ictère clinique accompagné d’une cholestase biologique ( augmentation gGT, augmentation de la bilirubine conjuguée (> 2,0mg/dl ou > 18 mmol / L dans un contexte de NP débuté depuis au moins 2 à 3 semaines ( Merrit 1986-Vileisis 1980 ; Teitelbaum). Les perturbations des tests hépatiques et des phosphatases alcalines sont beaucoup plus variables. Ces dernières peuvent être en rapport avec une anomalie du métabolisme osseux secondaire éventuellement en rapport avec la NP ou à une déficience en zinc. Les sels biliaires sont généralement augmentés très précocement (Farrell ) ainsi que les gGT. Cependant l’hyperbilirubinémie est souvent tardive quand la cholestase est histologiquement sévère.

Les phosphatases alcalines peuvent être augmentées par la croissance ou maladie osseuse ou par carence en zinc.

NP nous ne disposons d’aucun test spécifique, caractéristique du processus de cholestase. 

Lithiases, cholécystite, colique hépatique, angiocholite : elles sont plus fréquentes chez l’enfant en NP que dans la population générale et sont probablement liées à la pathologie sous-jacentes plus qu’à la NP elle-même. Tableau abdominal aïgu avec ou sans ictère, surtout en cas de résection iléale.( réduction du cycle entéro-hépatique, favorisant la formation d’une bile plus lithogène., inertie vésiculaire, cholestyramine chélateur des acides bilaires a le même effet, pullulation bactérienne à l’origine d’acides biliaires secondaires ‘ac déoxycholique)

Découverte fortuite (RX, écho) : lithiase, sludge, épaississement des parois vésicule

 

Critères biologiques

Une étude récente (1999 Demircan med) propose le dosage en routine des acides biliaires sanguins. Alors que 1985, Beckett, ne montrait pas d’avantages à doser les acides biliaires par rapport à la bilirubine chez les nouveau-nés, chez l’animal, Demircan montre une bonne corrélation entre le taux des ABS et le score de cholestase (MCI) dans tous les groupes recevant TPN, alors que les enzymes sont non correlés. CPDT, la prématurité et l’alimentation peuvent modifier les acides biliaires (Merrit n10) sauf le lithocholique sulfaté qui n’est pas modifié par l’alim et prématurité pourrait être un bon marqueur.

Les gGT sont reliés aux ac biliaires et précoces venant des canalicules.

Par ailleurs le taux des ABS était correlé à la durée de la NP.Technique plus sensible dans le diagnostic précoce de la cholestase induite par la NP.

Paraclinique : échographie foie, vésicule et voies biliaires

L’échographie permet d’objectiver une pathologie bilaire, des signes de stéatose et des signes d’hypertension portale. La dilatation de la vésicule biliaire, les lithiases biliaires avec cholecystite sont fréquemment rencontrées dans les NP prolongée. Avant la formation de calculs, l’alimentation entérale permet d’améliorer le drainage biliaire. Cependant, dans les cas de NP prolongée et de pathologie sous-jacente digestive iléale, la cholecystectomie prophylactique a été souvent proposée pour éviter ce risque au patient.

 

La biopsie hépatique à l’aiguille

La biopsie hépatique à l’aiguille est la seule méthode d’évaluation fine de l’atteinte hépatique, en particulier du degré de fibrose. Mais n’est pas systématique. 

Critères histologiques

La cholestase se traduit par la présence de dépots biliaires dans les hépatocytes ou les canalicules et canaux biliaires. Puis fibrose extensive et prolifération ductulaire.

Prolifération ductulaire

Bile plugs

Congestion

 

La CANP peut déjà se voir après 2 à 10 semaines de NP.

Les modifications histologiques évoluent dans le temps. Les lésions les plus précoces sont la stéatose, l’érythropoièse extramédullaire, et une inflammation périportale modérée. Par la suite, apparaissent cholestase avec prolifération canalaire, fibrose et hyperplasie ductulaire. Ces lésions sont réversibles dans une certaine mesure. Sinon, Cirrhose.

 

ATT sur fer : hémochromatose > fibrose

Vésicule : dilatation de la vésicule , cholécystite alithiasique

Cholélithiase.

 

2. Etiologie de la cholestase liée à la NP

La physiopathologie de la cholestase liée à la nutrition parentérale est complexe. Elle fait intervenir de multiples facteurs de risque. En plus des aspects liés directement à l’ administration de nutriments intraveineux, différents facteurs de risque liés à la pathologie sous jacente, à l’individu et à un phénomène infectieux ont été identifiés. Pour un patient donné, plusieurs facteurs de risque connus ou inconnus interviennent. Mais à l’heure actuelle, alors que nous pouvons définir des patients théoriquement à risque, cumulant plusieurs facteurs, certains garderont un foie sain pendant de longue durée alors que d’autres de manière inattendue développent rapidement une cirrhose les conduisant à l’insuffisance hépatique.

Deux situations physiopathologiques reliées à la nutrition parentérale sont responsables de la cholestase qui y est associée : L’absence de digestion (jêun Hughes 1983 Gut, + Rager 1975 fasting / déprivation ) des nutriments dans le grèle et la présence des quantités augmentées d’acides aminés, glucose et triglycérides dans la circulation systémique. Les mécanismes en causes sont incertains mais plusieurs hypothèses peuvent être émises :

Immaturité du système biliaire (Hughes 1983)

Translocation bactérienneà travers la paroi intestinale qui seraient dus aux changements structuraux de la muqueuse suite à la NP ou à la pullulation microbienne. Augmentation du catabolisme des acides biliaires par les bactéries et sepsis et endotoxinémie.

Moins de sepsis et de cholestase si R/ métronidazole et gentamycine

AA : par excès (glycine – glycino lithocholic acid lithogène) ou par défaut (taurine et cystéine) (Rager : AA mixture)

Excès de lipides : depuis 1980, il a été montré que les marqueurs biologiques et histologiques de cholestase peuvent être augmentés dans 50% des patients qui recoivent plus de 60 % de leurs calories sous forme de lipides IV. Réversibles si arrêt des lipides : 3 mois > et reprise à petite doses.

Sécrétion d’acides biliaires défectueuse : ursochol

L’hyperalimentation qu’elle soit intraveineuse ou entérale, conduit à la cholestase. Ce fait a été illustré chez l’animal de laboratoire (lapins) qui développaient une cholestase après une charge alimentaire excessive orale ou IV. Chez l’enfant, une administration de glucose à un débit de plus de 8 à 12 mg.kg.minute, augmente la production de CO₂ et la constitution d’une stéatose ou exacerbe une cholestase.. Les adolescents et grands enfants auraient tendance à développer une stéatose alors que chez les nourrissons et les nouveau-nés une hyperbilirubinémie accompagne la cholestase et l’inflammation.

Une apport azoté excessif serait responsable dans certains cas de cholestase.

Depuis de nombreuses années, l’ hyperalimentation intraveineuse est associée à la cholestase. Pour cette raison, il est toujours souhaitable de débuter une alimentation entérale dès que possible même aussi petite qu’elle soit, afin d’interrompre le repos digestif.

La NP prolongée est en elle-même un facteur de risque (Drongowski 1989) : une NP de plus de 8 semaines a été compliquée dans cette série de 100 % de CANP. ETAIT lié à la durée.

Cependant dans notre série, le développement de la fibrose n’est pas uniquement relié à la durée puisque les enfants qui avaient la NP la plus prolongée n’étaient pas ceux qui avaient développé une fibrose importante.

Beath a noté que l’incidence de la PNAC augmente si la NP est débutée tôt dans la vie( premiers jours de vie) 2,6 v 7,1 jours de vie-.

Liés à la durée et la composition

La plupart des études mettent une relation entre la durée de la NP et l’intensité de la cholestase. Il est vrai que les lésions histologiques sont progressives dans le temps.

L’excès d’apport en AA entrerait en compétition avec les acides biliaires au niveau de leur transport actif transépithélial mettant en jeu la Na-K ATPase : l’infusion d’AA réduit la sécrétion biliaire

Le déficit en Sérine et Méthionine réduit le débit bilaire. La supplémentation en S-AdénosylMéthionine permet le maintien du débit biliaire, de la sécrétion d’acides biliaires et l’activité de la Na-K ATPase.

A l’inverse :

(Moss 1999 med)TPN- solution a des effets directement toxique sur le foie : médiée par un ou plus AA : le taux élevé en méthionine, sans augmentation correspondante de ses métabolites, suggère l’accumulation de ces acides aminés toxiques causant la cholestase. A prouvé chez l’animal (lapin), l ‘effet délétère de la méthionine IV indépendamment de l’état nourri : diminution du débit biliaire, retard d’excrétion de la BSP . Les tests hépatiques n’étaient pas perturbés mais, l’image histologique montre même image dans le groupe nourri + Méth et groupe à jeûn + TPN avec Méth. : dégénération hépatocytaire : ballonisation , inflammation portale

La taurine est souvent déficiente chez le préma > manque de cystathionase. Comme la taurine est une des AA essentiels pour la conjugaison des sels biliaires, il est logique de penser que son déficit produise une cholestase. Mais l’efficacité d’ajout de taurine dans les poches n’a pas encore été prouvée ;

La carence en Taurine a été reliée à l’apparition d’une cholestase. Dévie vers la Glycuruno > hépatotoxiques. Mais pas de preuve que l’ajout de taurine soit nénéfique dans les études cliniques

La toxicité du tryptophane a été évoquée chez l’animal ( ?)

Toxicité des lipides : surcharge de lipides > cholestase car surcharge dans les cellules de Kupffer perturbant leurs fonctions de clairance des endotoxines, surtout quand il y a en sus la pullulation bactérienne

Les lipides peuvent induire des modifications de fluidité des membranes hépatocytaire, susceptibles de perturber l’activité de la Na-K ATPase.

Une fraction des ELI perfusées est captée par le SRE soit en amont de l’hydrolyse, soit après transformation des particules en remnants. Cette fraction varie selon la qualité de l’émulsion (type de TG, taille des particules), mais aussi en fonction du débit d’infusion , du niveau d’activité de la lipoprotéine lipase et des capacités d’utilisation des lipides par les tissus (autres substrats parfusés, climat hormonal…). Le phénomène de coalescence des microgoutelettes lipidiques dit crémage, pourrait en augmentant la taille des particules affecter l’hydrolyse et contribuer à la surcharge du SRE. Cette surcharge du SRE est probablement responsable du phénomène d’activation macrophagique induisant des troubles hématologiques, en particulier une thrombopénie, associés à des manifestations cliniques parfois menaçantes, décrites chez l’enfant et chez l’adulte sous le nom de syndrome de surcharge en graisses ( ) . L’association de phases d’activation avec le développement d’une cholestase intrahépatique a été décrite (Jobert 1996, thèse médecine). Ceci évoqie la toxicité hépatique des lipides injectés, directt lié à l’activation du SRE hépatique ou secondaire à la saturation du SRE , perturbant p e les fonctions d’épuration des bactéries dans les situations de pullulation intraluminale et/ou de bactériémie.

La lipoperoxydation ou production de radicaux libres (O2 OH), peut conduire à des lésions lipidiques et protéiques cellulaires ou encore des acides nucléiques et entraîner la mort cellulaire.

Il y a un risque peroxydatif hépatique accru en NP surtout lors de perfusion de ELI riches en AG polyinsaturés. Le statut anti-oxydant, glutathion, vitamines A,E,C et oligo-éléments Zn, Cu, Mn, Se et pê les ELI moins riches en AG polyinsaturés sont des moyens prévenir ce risque.

Les phytostérols ont été incriminés.

Effet des MCT 50% : ? ?

Phtalates ? ? ?

L’aluminium et le manganèse ont été incriminé sur bases de modèles expérimentaux.

Les nouveau-nés, spécialement les petit-poids de naissance (moins de 1000 g) sont particulièrement à risque de développer une cholestase sous NP ( teitelbaum). Une relation inverse existe entre l’incidence de la CANP, l’âge gestationnel et le poids de naissance (Merrit, Sax). Dans une série, (Beale1979) rapporte une incidence de CANP de 50% chez des nouveau-nés de moins de 1000 g sous NP, alors qu’elle ne toucherait que 10% au-delà de 1500 g.

Chirurgie digestive

Pathologie digestive , malformative

Repos digestif

Chez le jeune lapin en NPT, une diminution du flux basal de bile et élévation des acides biliaires et du cholestérol dans le sérum est démontré.(Das, J Pediatr Surg 1993, 28, 14-18) : effet combiné du jeûn et de l ‘administration intraveineuse des nutriments dans la séquestration des acides biliaires dans une vésicule adynamique avec interruption du cycle entérohépatique.

L’effet du repos digestif sur la séquestration des sels biliaires dans la vésicule biliaire est claire. La rupture du cycle entéro-hépatique peut favoriser la sursaturation de la bile en cholestérol et être responsable de la formation de lithiases biliaires. La réduction de la cholérèse secondaire à la diminution de sécrétion des sels biliaires peut participer à la genèse de la cholestase. La cholestase a été associée directement à la NP exclusive. (Ricour, Colomb) Manque de stimulation digestive , manque de libération d’hormones gastro-intestinales (cholecystoquinine)

Pullulation bactérienne intestinale.

La pullulation bactérienne intestinale p e anaérobie, pourrait avoir un rôle anticholérétique par l’augmentation des acides biliaires secondaires ea l’acide lithocholique.

Le rôle direct des endotoxines bactériennes sur la réduction du débit biliaire a été montré chez l’animal. Le rôle du Métronidazole a été démontré. + décont dig

L’obstruction intestinale, l’absence de valvule iléo-caecale favorisent la stase et la pullulation et translocation bactériennes avec formation de endotoxines sont considérés comme des facteurs de risque. LPS se lient aux macrophages en particulier les cellules de Kupffer via le récepteur( Right Science)1990 CD14. Ces macroph libèrent alors des cytokines pro-inflammatoires ( IFNg-TNFa,TGFb). Le TGF-b contribue à la formation de fibrose ( ).

Pathologie iléale

L’interruption du cycle entéro-hépatique en cas d’amputation iléale fonctionnelle ou anatomique, peut être à l’origine d’une transformation accrue d’acides biliaires par les bactéries avec ea formation de lithocholique, potentiellement hépatotoxique. Les résections étendues du grêle favorisent les cholestases les plus sévères.

Suggéré par les travaux chez l’animal, corroboré par les études réalisée chez l’adulte, l’infection bactérienne a été reliée au développement de la cholestase chez l’enfant particulièrement chez le prématuré. En dehors de l’application de la NP, l’infection a été depuis longtemps reliée à l’apparition d’un ictère chez le nouveau-né prématuré.

Dans une étude récente (Beath 1996 ou Sondheimer), l’apparition d’un phénomène septique dans les 28 premiers jours de vie est relié à l’apparition de la CANP.

La TPN diminue la production de cytokines après bactérial challenge.

L’association d’une NP à une pathologie digestive détermine les complications hépato-biliaires. Les nourrissons en particulier, associent un grand nombre d facteurs de risque : entérocolite nécrosante, pullulation bactérienne, obstruction intestinale, stase, repos digestif, et parfois résection intestinale, en plus d’une immaturité hépatique probable, sensibilité à une carence ou une toxicité de certains acides aminés, ou encore hypoxie néonatale.

Les autres situations à risque sont les résections intestinales ou iléopathie, la contamination bactérienne intestinale liée à l’obstruction intestinale et à la stase, la NP exclusive, continue ou prolongée, l’excès d’apport glucidique et/ou lipidique.

Plus récemment, a été montré chez la souris une délétion sur le gène du mdr-2 responsable de la sécrétion des phospholipides dans la bile : trop haute concentration de sels biliaires par rapport aux phospholipides et déséquilibre dans les composants de la bile induisant du sludge et la cholestase. Chez l’homme le gène mdr-3 a les mêmes propriétés : il est possible que des individus ayant une délétion sur ce gène puissent développer plus vite que les autres une cholestase.

Conséquences 

Augmentation du nombre de sepsis car altération des défenses immunitaires, dans un contexte cholestatique ( Ginn pease, thompson)

Cirrhose

Mortalité

Résumé des fact risque : libération de cytokines inflam > majore lors du sepsis, translocation …

C. Thérapeutiques potentielles

Stimulation digestive même minime.

Le premier traitement de la cholestase liée à la NP est la stimulation de l’axe entéral. Pour interrompre le jeûn.

Ursodéoxycholique (IV) ou PO : PO utile si le tube digestif peut être employé.

Cholecystoquinine : CCK augmente la synthèse des ABIL mais ne prévient pas la formation de calcul

Peut augmenter la contraction de la vésicule biliaire et la cholérèse : augmente le débit biliaire. : Rat : efficace (Innis n°27) Lapin : réduit l’inflammation périportale et la fibrose, cpdt pas d’augmentation du débit biliaire. Enfant ; dimin la bilirubine (n° 45,46)

Cisapride anecdotique

Aspirine et AINS anecdot

Les autres aspects comprennent la prévention des infections , éviter l’hyperalimentation, et cycliser les apports parentéraux.

Phénobarbital.

Adapter les poches de NP : dimin Mn, et le Cu

Recommander l’usage de poches pédiatriques, comprenant de la taurine.et AA adaptés. (Helms 1987 teitel N°19)

Décontaminations digestives

Antibiothérapies

Prévention : équipes de nutrition , protocoles, prises en charge.